Definição e Epidemiologia A anemia aplástica (AA) é uma doença da medula óssea caracterizada por pancitopenia (déficit de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) no sangue periférico, secundária a uma medula óssea marcadamente hipocelular, afectando as três linhas celulares granulocítica, eritróide e megacariocítica. É uma doença relativamente rara. A incidência é de 2-5 casos/milhão de pessoas/ano. A doença é rara durante o primeiro ano de vida, com uma incidência progressiva até aos 20 anos. Existe um planalto entre as idades de 20-60 anos, seguido por um aumento até aos 60 anos. Hà evidência de uma predisposição genética em certas famílias.
A AA severa é definida por uma medula óssea com celularidade inferior a 25%, uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500 e uma contagem de plaquetas inferior a 20.000.
Etiologia e Patogénese Os mecanismos de patogénese são múltiplos: . Defeito intrínseco qualitativo ou quantitativo da célula mãe (célula " stem ") da medula óssea, donde derivam as três linhas celulares. . Falência do compartimento intersticial ( stroma ) da medula óssea. . Anomalias na produção de citokinas ( defeito ou deficiência dos factores de crescimento hematopoiéticos ). . Supressão da hematopoiese secundária a factores imunológicos ( anticorpos, linfócitos, activação de linfokinas ).
A maior parte dos doentes têm uma anormalidade intrínseca da célula " stem " ou uma anomalia imunológica. As causas da AA são variadas:
1. Causas adquiridas . Exposição a agentes químicos ( e.g., benzeno, tetracloreto de carbono, insecticidas ). . Drogas. As mais frequentes são o cloranfenicol, fenilbutazona, sulfamidas, antiepilépticos ( carbamazepina, hidantoína ) e sais de ouro. . Radiações ionizantes ( dependente da dose ). . Infecções. Hepatites víricas são as mais frequentes. A AA associada a hepatites tem um prognóstico particularmente grave. Ocasionalmente, o citomegalovírus ( CMV ) e o vírus de Epstein-Barr ( EBV ) que causa a mononucleose infecciosa ( doença vírica benigna dos adolescentes ) estão associados à AA.
Mais recentemente, o parvovírus tem sido responsável por alguns casos transitórios de AA em doentes com anemia de células falciformes ou outras anemias hemolíticas crónicas. Uma estirpe deste vírus ( parvovírus B-19 ) é particularmente tóxica contra as células progenitoras eritróides da medula óssea. . Gravidez. Em alguns doentes, a AA associada à gravidez entra em remissão após o parto. . Timoma. Raros casos de timomas ( tumores do timo ) associados à AA têm sido descritos. No entanto, timomas são, em geral, associados a aplasia pura dos glóbulos vermelhos. . Hemoglobinúria nocturna paroxística ( PNH ) . É uma doença clonal da medula óssea que se desenvolve em 5-10% de doentes com AA. 25% dos doentes com PNH desenvolvem AA, mostrando uma relação interessante entre estas duas doenças.
2. Hereditárias. A anemia de Fanconi é uma doença hereditária autossómica recessiva, frequentemente associada a outras anormalidades fenotípicas ( pigmentação anormal da pele, hipoplasia renal ou esplénica, anormalidades do esqueleto, microcefalia e atraso mental ). As células destes doentes ( e.g., linfócitos, fibroblastos ) têm uma elevada fragilidade cromossómica, especialmente após exposição a agentes que afectam a estrutura do ADN, como o diepoxibutano. Outras raras doenças hereditárias associadas com AA incluem a disqueratose congénita e o síndroma de Schwachman-Diamond. 3. Idiopática Cerca de 65% das AAs são idiopáticas, isto é, nenhuma associação ou causa específica foram identificadas.
Clínica As manifestações clínicas são secundárias à deficiência de células do sangue. A anemia ( déficit de glóbulos vermelhos ) causa fraqueza, fadiga e angina de peito. A leucopenia ( déficit de glóbulos brancos ) origina infecções recorrentes, em regra bacterianas ( e.g., infecções das vias respiratórias superiores, celulite, abcessos perirectais ). Doentes hospitalizados tratados com antibióticos podem desenvolver infecções fúngicas. A trombocitopenia (déficit de plaquetas ) predispõe para hemorragias, na forma de equimoses cutâneas, petéquias, epistáxis e outras hemorragias mais graves ( tracto gastrointestinal, sistema nervoso central ). As hemorragias são particularmente frequentes com contagens de plaquetas inferiores a 20.000. O exame físico, em regra, mostra as sequelas infecciosas e hemorrágicas. Hepatomegalia ( fígado dilatado ), esplenomegalia ( baço dilatado ), e linfadenopatias são pouco frequentes. A sua presença obriga a excluir outras doenças da medula óssea, como leucemias ou síndromas mielodisplásticos.
Laboratório A biópsia e aspirado da medula óssea mostram uma medula marcadamente hipocelular, com predomínio de células adiposas, linfócitos e plasmócitos. Os estudos citogenéticos são normais. Anormalidades cromossómicas são raras na AA. O esfregaço de sangue periférico mostra pancitopenia. A contagem de reticulócitos é baixa. Existe uma anemia normocrómica e normocítica. Os neutrófilos estão abaixo dos 1500, invariávelmente. A contagem de plaquetas é inferior a 150.000, com severidade variável. O teste de hemólise da sucrose deve ser realizado, para excluir PNH.
Terapêutica O único tratamento potencialmente curativo é o transplante alogeneico de medula óssea. É o tratamento de eleição em doentes com menos de 40 anos de idade, com um dador consanguíneo e com AA severa. Só cerca de1/3 dos doentes têm um dador deste tipo. A percentagem de cura em doentes préviamente não transfundidos com produtos sanguíneos é de 75-85%, mas baixa para 55-60% em doentes que receberam múltiplas transfusões antes do transplante. Doentes que não preenchem os critérios de AA severa ou doentes acima dos 50 anos de idade não são candidatos para o transplante. A terapêutica imunosupressiva está indicada nestes doentes. As drogas mais usadas incluem a globulina antitimócito ( ATG ), e a ciclosporina ( csA ). ATG é um soro heterólogo equino administrado por via endovenosa durante 4 a 10 dias. A taxa de resposta é de 50%.
Complicações incluem reacções alérgicas ( febre, arrepios ), destruição exagerada de plaquetas e a doençado soro, caracterizada por febre, rash cutâneo, artralgias e anafilaxia. O uso concomitante de corticosteróides minimiza estes efeitos colaterais. CsA é administrada oralmente ( dose: 3-7 mg/Kg/dia ) durante 6 a 8 meses, com a dose ajustada em função dos níveis séricos. Cerca de 25% dos doentes respondem à csA. É uma droga nefrotóxica. Combinações de ATG+csA podem melhorar a taxa de resposta, em especial com AA severas. Os androgénios não são eficazes na AA moderada ou severa, mas são úteis nas AA ligeiras.
Os factores de crescimento hematopoiéticos ( G-CSF, GM-CSF ) têm sido usados no tratamento das neutropenias, com melhoria temporária em alguns doentes. Os tratamentos de suporte são importantes:
Estudos de histocompatibilidade ( HLA typing ) do doente e familiares devem ser efectuados imediatamente, na procura de eventuais dadores de medula óssea. . Em potenciais recipientes de um transplante, as transfusões sanguíneas devem ser reduzidas ao mínimo. . Se as transfusões são necessárias, familiares do doente não devem ser usados como dadores de produtos sanguíneos.
Transfusões de plaquetas estão indicadas apenas em doentes com hemorragias ou em alto risco de hemorragia. Frequentes transfusões de plaquetas predispõem os doentes para a sensibilização aos antigenes HLA e subsequente estado refractário às transfusões. . Se a hemoglobina é inferior a 7-8 g/dl, transfusões com concentrados de eritrócitos irradiados e pobres em glóbulos brancos estão indicadas.
Transfusões com glóbulos vermelhos irradiados devem ser usadas para prevenir infecções por CMV e para minimizar o risco de GVHD ( graft-versus-host disease ) em doentes imunosuprimidos. . Doentes hospitalizados com contagem de neutrófilos inferiores a 500 devem ser objecto de precauções neutropénicas, para minimizar o risco de infecções. Se desenvolvem febre ( T acima de 38ºC ), é imperativa a instituição imediata de antibióticos endovenosos de largo espectro.
António Fontelonga, M.D.
Nenhum comentário:
Postar um comentário